Um ano de surto de Zika: como uma doença obscura se tornou uma emergência de saúde internacional
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Uma doença "suave" decola
No início de fevereiro de 2015, os médicos na região mais pobre do Nordeste do Brasil notaram um aumento no número de pessoas reclamando sobre uma doença leve, com ou sem febre, caracterizada por erupção cutânea, fadiga, dores nas articulações e olhos vermelhos. A doença foi breve e a recuperação foi espontânea. Uma forma leve de dengue, uma doença hiperendêmica transmitida por mosquito em todo o país, foi inicialmente suspeita, mas os testes foram negativos na grande maioria das amostras. A Chikungunya, uma outra doença transmitida por mosquitos, detectada pela primeira vez na África em 1952, tinha vindo para o Brasil em setembro de 2014 e foi igualmente suspeita. Mais uma vez, os resultados dos testes foram negativos.
No final de março, o Brasil informou à OMS que cerca de 7 mil casos de uma doença caracterizada por erupções cutâneas haviam sido notificados em seis estados do Nordeste. Os laboratórios tinham realizado uma bateria de testes em mais de 400 amostras de sangue. Ao menos 13% das amostras foram positivas para a dengue, mas negativo para vários outros vírus conhecidos por provocarem erupções cutâneas. O agente causador permaneceu uma incógnita.
A primeira pista promissora veio no final de abril, em um laboratório no estado da Bahia, onde os pesquisadores começaram a suspeitar que a doença poderia ser transmitida pela população de mosquito onipresente e densa da região. Em um tiro no escuro, eles testaram o Zika, um vírus exótico e pouco compreendido, transmitido por mosquitos, que nunca tinha sido visto nas Américas. Embora os resultados fossem positivos, as dúvidas permaneceram. Os testes para o Zika eram tecnicamente desafiadores, já que o vírus reage de forma cruzada imunologicamente com o vírus da dengue e chikungunya, ambos presentes no Brasil naquela época.
Uma semana depois, em 7 de maio, os testes realizados no laboratório nacional de referência do Brasil identificaram conclusivamente o Zika em várias amostras. Uma nova doença transmitida por mosquito havia, de fato, chegado às Américas, embora ninguém soubesse o que isso poderia significar.
Pesquisas confusas
A descoberta foi surpreendente, mas difícil de interpretar. O aparecimento de um vírus em uma nova área geográfica é sempre motivo de preocupação, já que a população não terá imunidade pré-existente para retardar o vírus. O surto pode ser explosivo, enchendo rapidamente serviços de saúde de doentes e preocupados. Como outra preocupação, os vírus da mesma família dos flavivírus, como o Zika, são conhecidos por sofrerem pequenas alterações genéticas conforme circulam por uma população vulnerável que os ajuda a adquirir potencial para uma epidemia. Embora as mudanças sejam pequenas e seu significado mal compreendido, as epidemias graves podem trazer surpresas conforme um surto evolui, às vezes se comportando de maneiras anteriormente inesperadas.
No balanço, porém, a longa história de doença do vírus Zika foi reconfortante. O vírus foi detectado pela primeira vez em 1947 em um macaco sentinela, identificado como Rhesus 776, na floresta Zika de Uganda como parte de um projeto de pesquisa sobre a febre amarela silvestre. Durante as próximas seis décadas, foram identificados apenas 14 casos humanos que ocorreram naturalmente, por isolamento do vírus em todo o mundo, todos em uma faixa equatorial estreita que se estende por toda a África e Ásia [Tabela 1]. Foram relatados dois casos adicionais: um em um voluntário europeu que foi experimentalmente infectado na Nigéria e um segundo em um técnico de laboratório em Portugal. Todas as doenças foram leves e breves, seguidas por uma recuperação completa e sem complicações.
Um pequeno grupo de cientistas dedicados continuou a conduzir experimentos de Zika destinados a avaliar o risco potencial para o povo africano e, possivelmente, para o mundo em geral. Já em 1952, eles especularam que o Zika e outro vírus recentemente descoberto pode ter efeitos sobre o sistema nervoso central ou produzir alterações congênitas no feto se as mulheres grávidas foram infectadas. Mas isso foi pura especulação. Para todos os efeitos práticos, o Zika parecia uma curiosidade médica que pareceu, de alguma forma, uma ameaça para a saúde pública.
Na África, os pesquisadores acreditavam que a transmissão foi largamente confinada a matas e florestas onde os mosquitos preferem pegar as suas refeições de sangue de macacos. As infecções humanas foram incidentais a esse padrão de transmissão dominante. Se o vírus tinha qualquer epidemia de qualquer potencial, ninguém notou.
Os primeiros surtos
Depois de seis décadas de aparente "sono", o vírus saiu do esquecimento em 2007, quando causou seu primeiro surto na Ilha de Yap, nos Estados Federados da Micronésia. O surto foi surpreendente, mas no final reconfortante. Embora cerca de cinco mil pessoas tenham sido infectadas, o que representa mais de 70% da pequena população da ilha, ninguém foi hospitalizado e não houve mortes. O surto foi breve, com duração de apenas três meses. Naquela época, os pesquisadores especularam que uma nova mutação genética do vírus, com maior aptidão e potencial de epidemia, provavelmente havia surgido, como aconteceu com o vírus da dengue nas ilhas do Pacífico durante a década de 1970.
A próxima surpresa foi mais ameaçadora. Tendo demonstrado a sua capacidade de desencadear um surto, a Zika o fez novamente na Polinésia francesa a partir de 2013 e 2014, causando cerca de 30 mil infecções. Durante e após o surto, o vírus se espalhou para outras sete nações em ilhas, embora os surtos lá fossem muito menores. Novamente, não houve óbito, mas a doença tinha estabelecido uma posição forte no Pacífico e já não parecia tão inofensiva.
À medida que o surto evoluiu na Polinésia francesa, os médicos começaram a ver raras complicações neurológicas, incluindo 42 casos de síndrome de Guillain-Barré, uma doença neurológica grave que requer internação hospitalar prolongada para vários pacientes, com 12 deles necessitando assistência respiratória. Para os 16 pacientes internados em terapia intensiva, a duração média de permanência hospitalar foi de 51 dias. Três meses após a alta hospitalar, apenas 24 pacientes (57%) foram capazes de caminhar sem ajuda. Se o Zika foi efetivamente ligado à síndrome, a carga sobre os serviços de saúde seriam consideráveis.
O número de casos da síndrome foi marcante, o que representa um aumento de 20 vezes em relação a anos anteriores. Mas a presença concomitante de dengue, que tinha sido previamente ligada à síndrome, excluiu quaisquer conclusões firmes sobre um papel causal para o Zika. No entanto, a possível associação com complicações neurológicas mudou a imagem do Zika de uma doença benigna para uma com um potencial mais sinistro.
Alguns virologistas argumentaram que uma mutação mais virulenta do vírus emergiu conforme o surto atravessava a Polinésia Francesa. Outros foram mais céticos: uma vez que a síndrome de Guillain-Barré era tão rara, foi necessário um surto com um grande número de casos para detectá-la. Em sua opinião, eram os números, e não um vírus alterado, que explicavam a associação presumida da Zika com complicações neurológicas.
O vírus chega ao Brasil
O vírus foi quase certamente trazido para o Brasil por um viajante da Polinésia Francesa, conforme demonstram estudos moleculares de que os vírus dos dois países eram praticamente idênticos e claramente vindos da Ásia, não da África. Pesquisadores que estudavam padrões de voo inicialmente suspeitaram que a competição da Copa do Mundo realizada no Brasil de junho a julho de 2014 foi o evento seminal, mas nenhuma equipe dos países com surto de vírus Zika participaram do evento. Os pesquisadores agora acreditam que o vírus foi introduzido durante o campeonato de corrida de canoa, World Sprint Championship, em agosto de 2014, realizado no Rio de Janeiro, que atraiu participantes de quatro nações insulares do Pacífico, incluindo a Polinésia Francesa, com a transmissão de Zika ativa.
Pesquisas anteriores mostram que o vírus já estava causando a doença na parte nordeste do Brasil, perto do final de 2014. Os casos foram identificados retrospectivamente no Rio de Janeiro já em janeiro de 2015. Uma pesquisa publicada no final de abril de 2016 indica que a Zika estava causando casos no Haiti já em dezembro de 2014, embora o surto não tenha sido detectado e reportado até janeiro de 2016. Comparações sugerem que o vírus da Polinésia Francesa parou primeiro na Ilha de Páscoa antes de entrar nas Américas.
Uma vez estabelecida no Brasil, a Zika espalhou-se de forma explosiva dentro do país e, em seguida, em toda a América Latina e no Caribe. Dentro de um ano, o vírus tinha sido detectado em quase todos os países ou territórios infestados de Aedes aegypti, as principais espécies de mosquito que transmite a Zika, a dengue e a chikungunya. Dois fatores favoreceram a disseminação explosiva: a falta de imunidade da população e o comportamento do mosquito.
O Aedes aegypti é o último mosquito "urbano", que se adaptou para prosperar em áreas tropicais a que foram submetidos rapidamente, alastrando o crescimento urbano. Os mosquitos desovam no lixo, valas abertas, fossas entupidas, recipientes de armazenamento de água, pneus velhos e lixeiras lotadas, habitações frágeis tipicamente vistas em áreas urbanas e periurbanas, onde o crescimento da população ultrapassou a capacidade de construir a infraestrutura essencial, como água encanada e saneamento.
Os mosquitos Aedes aegypti são primorosamente adaptados à vida da cidade. Eles gostam de seres humanos, vivem com as pessoas em suas casas, mordem agressivamente durante o dia, não se importam com água estagnada e preferem se reproduzir em recipientes artificiais. Mesmo algo tão pequeno como uma tampa de garrafa ou de um invólucro de plástico descartado serve.
Carinhosamente conhecido por alguns entomologistas como as "baratas góticas" do mundo dos mosquitos, eles são atraídos para coisas pretas, como malas empilhadas em armários ou pneus usados despejados em terrenos baldios. Dentro das casas, eles se escondem em lugares sombrios, dentro de armários, debaixo das camas e abaixo das pias. Eles podem se reproduzir em tanques, vasos de flores e pratos de água para animais de estimação. A dificuldade de seu controle faz com que as doenças que se espalham, incluindo a Zika, se tornem uma ameaça muito maior.
O vírus, em sua primeira corrida através das Américas, lucrou muito com o desaparecimento dos programas de controle de mosquitos de 1940 e 1950, que praticamente eliminaram a febre amarela a partir do hemisfério ocidental. Como tantas vezes acontece na saúde pública, quando uma doença diminui, o programa de controle acaba. Além disso, as opções para o controle diminuíram dramaticamente à medida que mais e mais inseticidas foram inutilizados conforme os mosquitos desenvolviam resistência.
O surto no Brasil também carregou um risco elevado de casos exportados, com cerca de 10 milhões de viajantes que partiam a cada ano para destinos internacionais. Apesar de centenas de casos importados relatados em todo o mundo, nenhum é conhecido por ter provocado um surto. Isto é provavelmente mais uma questão de sorte do que evidência de pouco potencial de disseminação, já que a maioria dos casos de exportação para países ocorreu durante uma temporada de baixa ou nenhuma atividade do mosquito.
Um novo perfil dramático para uma doença antiga "inofensiva"
Em meados de julho de 2015, o Brasil informou a OMS de um pequeno aumento na detecção de distúrbios neurológicos, incluindo a síndrome de Guillain-Barré, principalmente no Estado da Bahia, um dos lugares de início da transmissão do vírus Zika. Esta conclusão foi posteriormente repetida em outros países com grandes surtos, incluindo a Colômbia, República Dominicana, El Salvador, Honduras, Suriname e Venezuela. Na maioria desses países, a síndrome foi detectada cerca de três meses após a circulação do vírus ser confirmada. Uma relação com a Zika foi fortemente suspeita.
A notícia mais fascinante surgiu no final de outubro de 2015, quando o Brasil informou à OMS que 54 casos de microcefalia entre recém-nascidos tinham sido detectados desde agosto. A possibilidade de que uma picada de mosquito durante a gravidez poderia estar ligadas a anormalidades cerebrais graves em recém-nascidos alarmou os cientistas públicos e atônitos. Embora evidência fosse escassa, neurologistas pediátricos no Brasil estavam convencidos de que as anormalidades cerebrais estavam ligados ao Zika. Descobertas posteriores iriam provar que eles estavam certos.
A detecção de microcefalia no Brasil levou a uma pesquisa anterior do surto na Polinésia Francesa. Os resultados, comunicados à OMS, em novembro de 2015 identificou pelo menos 17 recém-nascidos com diferentes malformações cerebrais graves, incluindo a microcefalia e disfunção neonatal do tronco cerebral.
No final de janeiro de 2016, um segundo relatório da Polinésia Francesa informou à OMS que mais pesquisas tinham, agora de forma convincente, ligado o Zika ao aumento dos casos de síndrome de Guillain-Barré.
Em 1 de fevereiro de 2016, a OMS declarou que a associação entre Zika e o aumento de casos de microcefalia e outros distúrbios neurológicos relatados no Brasil, na sequência de um conjunto semelhante na Polinésia Francesa, constituía uma emergência de importância internacional de Saúde Pública.
Um turbilhão de estudos foi realizado, conforme recém-nascidos, abortos e natimortos com anomalias cerebrais e suas mães eram estudados. O Zika foi detectado no fluído amniótico, na placenta, cordão umbilical, sangue fetal e no tecido de cérebro fetal. Em um dos casos de malformações cerebrais graves, o vírus Zika foi cultivado ao vivo a partir do tecido cerebral fetal.
Muitos destes estudos excluíram a co-infecção com dengue e chikungunya e eliminou outras causas infecciosas conhecidas de microcefalia, reforçando a evidência de causalidade. Outras evidências vieram de estudos de laboratório que demonstram que o Zika é neurotrópico, ou seja, preferencialmente afeta as células do cérebro.
Alguns dos fetos estudados foram consistentes com a chamada "sequência de perturbações cérebro-fetal", uma forma extrema de microcefalia em que o cérebro fetal para de crescer, o crânio cai parcialmente e o excesso de pele do couro cabeludo mostra dobras distintas. O conceito de uma "síndrome congênita de Zika" surgiu como um padrão típico incluindo microcefalia severa, calcificações cerebrais e outras anomalias cerebrais, por vezes acompanhadas de acuidade visual ou auditiva e perda auditiva.
Em crianças e adultos, a gama de efeitos sobre o sistema nervoso central é ainda susceptível de ser descoberta, como sugerido por relatos de casos de inflamação da medula espinhal e os casos consistentes com uma síndrome que envolve a inflamação da medula espinhal e do cérebro, que se assemelha à esclerose múltipla. Para recém-nascidos, muitos especialistas acreditam que um vírus capaz de causar tais anomalias graves é susceptível a causar problemas neurológicos adicionais conforme as crianças se desenvolvem.
Com base nestes e em outros estudos, que foram concluídos no final de março de 2016, não há consenso científico de que o vírus Zika é uma causa de microcefalia e síndrome de Guillain-Barré. Naquele tempo, os casos de microcefalia haviam sido notificados no Brasil, Cabo Verde, Colômbia, Martinica e Panamá, bem como na Polinésia Francesa.
Um relato posterior feito por cientistas dos Centros dos EUA para Controle e Prevenção de Doenças, publicado em abril de 2016 no New England Journal of Medicine, colocou para descansar as dúvidas restantes sobre a associação causal entre a infecção de Zika durante a gravidez e a microcefalia em recém-nascidos.
Má preparação para lidar
A emergência do Zika nas Américas surpreendeu um mundo que não estava preparado para responder ao surto, especialmente com o as anormalidades neurológicas angustiantes em recém-nascidos. Sem vacinas, os clínicos podem oferecer às mulheres em idade fértil uma pequena proteção além do aviso de evitar mordidas de mosquitos, adiar a gravidez ou não viajar para áreas com a transmissão.
As mulheres grávidas preocupadas também podem receber um pouco de tranquilidade. Além de impedir as pesquisas, a falta de diagnósticos confiáveis e amplamente disponíveis significa que as gestantes, possivelmente expostas ao Zika, são forçadas a se preocupar com as consequências para os seus bebês que ainda não nasceram, especialmente quando a ultrassonografia pode detectar anormalidades cerebrais somente no terceiro trimestre da gravidez.
O fato de que a transmissão sexual da Zika é mais comum do que se pensava, complica ainda mais no auxílio aos casais que planejam suas famílias. Durante o primeiro ano do surto, a transmissão sexual foi registrada em nove países: Argentina, Canadá, Chile, França, Itália, Nova Zelândia, Peru, Portugal e Estados Unidos da América.
Alguns países na zona de surtos oferecem acesso universal a serviços de planejamento sexual e familiar. De acordo com um estudo recente, países na América Latina e Caribe têm a maior proporção, de 56%, de gravidez não planejada em qualquer lugar do mundo.
No Brasil, muitas mulheres que estão gerando bebês com microcefalia são jovens e pobres. Em um país rico, como os Estados Unidos, os custos de cuidado em uma única criança com microcefalia são estimados em mais de $10 milhões. Em um país pobre, o fardo de cuidados vai cair amplamente sobre as mães, que terão que desistir do trabalho assalariado ou terão dificuldades em achar tempo e transporte para acessar ajuda de serviços de saúde e sociais.
A carga da Zika afeta os pobres por outras razões também. Em cidades tropicais em todo o mundo, os pobres não podem pagar por ar-condicionado, telas nas janelas ou, até mesmo, repelentes de insetos. Sem água encanada e com saneamento precário, eles serão forçados a armazenar água em recipientes, proporcionando condições ideais de proliferação dos mosquitos.
Talvez o maior fracasso de lidar com a capacidade venha da complacência que se iniciou após as campanhas de controle de mosquito bem sucedidas em 1940 e 1950. Durante a década de 60, com o fim da febre amarela, o financiamento para o controle do mosquito diminuiu, programas de controle foram finalizados em ampla escala e os entomologistas desapareceram. A resposta à ameaça de doenças infecciosas mudou desde a construção de infraestruturas e capacidades básicas de saúde pública para a prevenção, como a primeira linha de defesa para o uso da vigilância para detectar sinais precoces de um surto e, em seguida, montar uma resposta de emergência.
Os pontos fracos das respostas provisórias foram demonstradas pelo ressurgimento dramático da dengue, o recente surgimento da chikungunya como uma ameaça significativa para a saúde, a detecção tardia e a subsequente propagação exponencial de Ebola na África Ocidental e o retorno da febre amarela urbana na África. A Zika parece destinada a tornar essas fraquezas ainda mais explícitas.
The burning question: are populations in Africa and Asia protected by immunity?
Although the re-profiling of Zika from a benign disease to a global health emergency stimulated a flurry of research, the disease remains poorly understood at levels ranging from its virology and epidemiology to the clinical spectrum of complications it can cause. No one can answer questions about further international spread with certainty, though theories abound.
As the virus has been detected in parts of Asia and Africa for several decades, some level of endemicity is assumed, though no one knows whether presence of the virus over time has resulted in widespread or low-level immune protection or possibly no protection at all.
In Africa, the ancestral transmission pattern is a sylvatic cycle, involving mosquitoes in forest canopies that preferentially feed on monkeys. This pattern may have historically restricted human cases to very small numbers, or cases may simply have been missed during low levels of “silent” transmission. The vast majority of Zika infections produce no symptoms at all. When symptoms do occur, they are mild and mimic those seen in dozens of other viral infections common in the tropics.
Moreover, microcephaly and Guillain-Barré syndrome are low-frequency events that are easily missed. In Asia and Africa, surveillance systems set up to detect polio-associated paralysis might pick up some cases of GBS, but this surveillance is geared towards detection in young children whereas GBS tends to affect older adults.
Other researchers, pointing to differences in the African and Asian lineages of the virus, note that the African lineage has never been known to cause an outbreak. The outbreak in Cabo Verde, which began in October 2015 and caused more than 7,000 cases, remains a puzzle. Sampling and transportation problems have delayed sequencing of the virus.
Health officials in Cabo Verde believe the virus might be of the Asia lineage, given the country’s strong travel ties with Brazil where viruses from the Asian lineage are circulating. As an alternative theory, viruses from both lineages may have circulated during the outbreak. Of note, no cases of Guillain-Barré syndrome have been detected despite dedicated surveillance; two cases of microcephaly have been confirmed.
Some experts speculate about what might happen if the recently emerged epidemic strains of the Asian lineage begin to spread in the sprawling cities of tropical Africa and Asia, with their dense populations of people and mosquitoes and flimsy infrastructures. Others believe that infection with viruses from one lineage might provide at least some protection against infection with viruses from the other, but no one knows for sure.
Still others use statistical vulnerability to assess the theoretical threat: more than half the world’s population lives in areas infested with Ae. aegypti. In any event, research is now rapidly filling in the gaps left during the many decades when Zika looked like a harmless disease, unworthy of much attention.
Evidence suggesting at least some level of immune protection comes from two sources: older surveys that detected Zika antibodies in blood samples and recent case reports of travellers infected with Zika while visiting a country with no documented ongoing virus transmission.
Numerous surveys, conducted in Africa and Asia in the 1950s and 1960s, detected Zika antibodies in blood samples. However, the results need to be interpreted with caution, as the researchers used different detection methods with varying degrees of specificity. As researchers themselves noted at the time, the finding of antibody to a given virus in a single blood sample from a donor is not conclusive proof of either infection or protective immunity.
Because of immunological cross-reactions among related viruses, studies thought to have detected Zika may have detected antibodies to dengue or another similar virus that co-circulates with Zika and is carried by the same mosquito species. The occurrence of Zika cases in countries is ideally confirmed by PCR testing or by virus isolation.
Additional anecdotal evidence comes from travellers from Zika-free countries, like Australia, Canada, Finland, Germany, Japan, and the United States, who acquired PCR-confirmed Zika infection after visiting countries in Asia and Africa that had not detected recent virus transmission in their territories and were unaware of a potential outbreak [table 2].
In this case, immunologically naive travellers may have acted as sentinels for the detection of virus circulation that might otherwise be missed, possibly because widespread immunological protection limits the number of cases. Alternatively, the mild self-limiting nature of Zika infection, the absence of symptoms in the majority of infections, clinical symptoms of Zika that overlap those of dengue and chikungunya, the weakness of surveillance systems, and the difficulty of differential diagnosis may mean that Zika infections occur in these countries but are not being detected.
Experts who advise WHO and have closely followed the dramatic resurgence of dengue and the recent transformation of chikungunya into an international threat are reluctant to issue reassuring advice concerning the potential of epidemic Zika virus strains to spread beyond the Americas. Outbreaks of dengue are now recurring in countries at short intervals, suggesting it is unlikely that Zika will simply burn itself out and go away. Moreover, flaviviruses are well-equipped to adapt to ecological pressures and exploit opportunities to spread.
The latest “firsts” for the Zika virus in the Americas are not encouraging in terms of virus persistence and the potential for further spread. In April 2016, researchers in Ecuador and the northeastern part of Brazil reported the detection of Zika in monkeys, suggesting a new transmission cycle that could allow the virus to persist. In Brazil, the virus detected in monkeys was identical to the one circulating in humans.
At the end of that same month, researchers at a government laboratory in Mexico reported detection of the Zika virus in female Aedes albopictus mosquitoes collected in the wild, as opposed to experimentally infected – another first for the western hemisphere. Ae. albopictus, also known as the Asian tiger mosquito, is an invasive species that continues to expand geographically well beyond Asia and has adapted to flourish in a variety of habitats closely associated with humans. As the mosquito can survive the winter in temperate climates, its ability to carry the Zika virus could expand the map of areas at risk of Zika virus transmission significantly.
Most likely, Zika – now re-profiled as a serious disease – is on the move, and this virus has staying power.
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